Η Sanofi Genzyme, η παγκόσμια επιχειρησιακή μονάδα της Sanofi, και η Alnylam Pharmaceuticals, Inc, κορυφαία εταιρεία στους θεραπευτικούς παράγοντες RNAi, ανακοίνωσαν νέα θετικά αποτελέσματα από τη συνεχιζόμενη, ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2 με το fitusiran σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β, με ή χωρίς αναστολείς (N=33). Τα εν λόγω αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στο πλαίσιο προφορικής παρουσίασης στο Συνέδριο της Διεθνούς Εταιρείας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH), που διεξήχθει από τις 8 έως τις 13 Ιουλίου του 2017 στο Βερολίνο της Γερμανίας. Το Fitusiran είναι ένας ερευνητικός θεραπευτικός παράγοντας RNAi που στοχεύει την αντιθρομβίνη (ΑΤ) για τη θεραπεία ασθενών με Αιμορροφιλία Α και Β, ο οποίος έχει σχεδιαστεί για να μειώνει τα επίπεδα της αντιθρομβίνης, με στόχο την παραγωγή επαρκούς ποσότητας θρομβίνης κατά την ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης προκειμένου να αποκαταστήσει την αιμόσταση και να εμποδίσει την αιμορραγία. Οι εταιρείες ανακοίνωσαν ότι αποτελέσματα από την κλινική μελέτη Φάσης 1 καταδεικνύουν ενθαρρυντικό προκαταρκτικό προφίλ ασφάλειας και ανοχής, και αρχικές ενδείξεις ότι η άπαξ μηνιαίως υποδόρια χορήγηση του fitusiran μείωσε τα επίπεδα της αντιθρομβίνης και αύξησε την παραγωγή θρομβίνης σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς δημοσιεύτηκαν στο διαδίκτυο και θα εμφανιστούν στην έντυπη έκδοση του The New England Journal of Medicine (NEJM) της 7ης Σεπτεμβρίου 2017.
Τα πιο πρόσφατα κλινικά αποτελέσματα της ανοικτής μελέτης επέκτασης Φάσης 2 για το fitusiran έδειξαν ότι το προφίλ ασφάλειας και ανοχής του fitusiran παραμένει ενθαρρυντικό, χωρίς θρομβοεμβολικά επεισόδια ακόμα και κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης παραγόντων υποκατάστασης ή παράκαμψης. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες ως προς τη σοβαρότητα, με τις πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι παροδικές, ήπιες αντιδράσεις στην περιοχή έγχυσης. Επιπλέον, η άπαξ μηνιαίως υποδόρια χορήγηση του fitusiran πέτυχε μείωση της αντιθρομβίνης, αύξηση της παραγωγής θρομβίνης και, στο πλαίσιο της διερευνητικής post-hoc ανάλυσης, μείωση στο μέσο ετήσιουπολογιζόμενο ποσοστό αιμορραγίας σε ασθενείς με και χωρίς αναστολείς. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, οι εταιρείες ανακοίνωσαν την έναρξη του προγράμματος Φάσης 3 ATLAS για το fitusiran σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς.
"Μετά από χορήγηση σε ασθενείς για διάστημα έως και 20 μηνών, τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών του fitusiran που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της ISTH είναι ενθαρρυντικά καταδεικνύοντας αυτό που θεωρούμε ότι αποτελεί μια υποσχόμενη υποστήριξη για περαιτέρω κλινική ανάπτυξη» δήλωσε ο κ. AkinAkinc, Ph.D., Vice President mAlnylam και General Manager Fitusiran. “Έχουμε επίσης την χαρά να έχουμε ανακοινώσει την έναρξη του προγράμματος Φάσης 3 ATLAS μόλις την περασμένη εβδομάδα, στο πλαίσιο του οποίου θα αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του fitusiran και από το οποίο περιμένουμε αρχικά αποτελέσματα στα μέσα έως τα τέλη του 2019.”
“Επιτύχαμε ενθαρρυντικό προφίλ ασφάλειας και ανοχής και χαμηλά μέσα ετήσια ποσοστά αιμορραγίας με τη χορήγηση δοσολογικού σχήματος άπαξ μηνιαίως υποδόρια, αναδεικνύοντας τις δυνατότητες του fitusiran να αποτελέσει μια διαφοροποιημένη και καινοτόμο θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με αιμορροφιλία» δήλωσε ο κ. Baisong Mei, M.D., Ph.D, Sanofi’s Senior Global Project Head για το χαρτοφυλάκιο της Alnylam. “Τώρα εστιάζουμε στο πρόγραμμα Φάσης 3 ATLAS, μια ολοκληρωμένη σειρά μελετών που εστιάζουν στις ανεκπλήρωτες ανάγκες ασθενών με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς, το οποίο, εάν έχει θετικά αποτελέσματα, θα υποστηρίξει την υποβολή φακέλων για το fitusiran στις ρυθμιστικές αρχές παγκοσμίως.”
Η συνεχιζόμενη ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2 για το fitusiran περιλαμβάνει ασθενείς (Ν=33) με Αιμορροφιλία Α (Ν=27) και Αιμορροφιλία Β (Ν=6). Η μελέτη περιλαμβάνει 14 ασθενείς με αναστολείς, συμπεριλαμβανομένου ενός με Αιμορροφιλία Β. Tofitusiran χορηγήθηκε σε χαμηλή (μικρότερη του 1 mL) μηνιαία, υποδόρια, σταθερή δόση των 50mg (N=13) ή των 80mg (Ν=20). Όλα τα αποτελέσματα αφορούν δεδομένα που καταγράφηκαν έως τις 15 Ιουνίου 2017.
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 20 μηνών στην ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2, με μέσο διάστημα συμμετοχής στη μελέτη ίσο με 11 μήνες. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες από άποψη σοβαρότητας, με τις πιο κοινές, μη εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες να συνίστανται από παροδικές, ήπιες αντιδράσεις στην περιοχή έκχυσης (18% των ασθενών). Υπήρξε μία μόνο διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, μια ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης σε ασθενή με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε ότι πιθανώς σχετίζονταν με το φάρμακο αναφέρθηκαν στην περίπτωση δύο ασθενών: ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης σε έναν ασθενή με χρόνια λοίμωξη από HCV, όπως προαναφέρθηκε, και επιληψία με σύγχυση σε έναν ασθενή με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής διαταραχής. Ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης μεγαλύτερη από το τριπλάσιο του Ανώτατου Φυσιολογικού Ορίου (ULN), χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της χολερυθρίνης μεγαλύτερη από το διπλάσιο του ULN, παρατηρήθηκε σε 11 ασθενείς, όλοι εκ των οποίων ήταν θετικοί στο αντίσωμα της ηπατίτιδας C∙ στην τρέχουσα παρακολούθηση (follow-up), όλες οι αυξήσεις της ALT εξαλείφθηκαν (N=10) ή εξαλείφονται (Ν=1). Δεν αναφέρθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εργαστηριακές ενδείξεις για παθολογικό σχηματισμό θρόμβου ή περιπτώσεις σχηματισμού αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.
Όσον αφορά τα αποτελέσματα της κλινικής δραστηριότητας, η θεραπεία με fitusiran είχε ως αποτέλεσμα περίπου 80% μείωση της αντιθρομβίνης με αντίστοιχη αύξηση της παραγωγής θρομβίνης. Οι αυξήσεις στην παραγωγή θρομβίνης παρέμειναν στο κατώτερο άκρο του εύρους τιμών που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικούς, υγιείς εθελοντές.
Σε μια διερευνητική post-hoc ανάλυση αιμορραγικών επεισοδίων επιτεύχθηκε μέσο ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας ίσο με τη μονάδα (ενδοτεταρτομοριακό εύρος [IQR]: 0-3) για όλους τους ασθενείς (Ν=33), ενώ επιτεύχθηκε μέσο ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας ίσο με το μηδέν(IQR: 0-3) για την υποομάδα των ασθενών με αναστολείς (Ν=14),που αντιστοιχεί σε ευνοϊκέςτιμές διάμεσου ετησιοποιημένου ποσοστού αιμορραγίας πριν τη μελέτη ίσες με 20 (IQR: 4-36) σε όλους τους ασθενείς και 38 (IQR: 20-48) στους ασθενείς με αναστολείς. Υπήρξε μια μεγάλη αναλογία ασθενών (16 από 33∙ 48%) που δεν παρουσίασαν αιμορραγία κατά την περίοδο παρατήρησης, και οι περισσότεροι ασθενείς (22 από 33∙ 67%) παρουσίασαν μηδενική αυτόματη αιμορραγία. Όλες οι περιπτώσεις εμφάνισης αιμορραγικού επεισοδίου έτυχαν επιτυχούς αντιμετώπισης με παράγοντα υποκατάστασης (παράγοντας ανασυνδυασμούVIII ή παράγοντας ανασυνδυασμούIX) ή παράγοντες παράκαμψης (παράγοντας ανασυνδυασμούVIIa ή ενεργοποιημένο συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης).
Όπως προαναφέρθηκε οι εταιρείες ανακοίνωσαν επίσης ότι η εργασία με τίτλο “Targeting of Antithrombinin Hemophilia A or B with RNAi Therapy” (Στόχευση της αντιθρομβίνης στην Αιμορροφιλία Α ή Β με θεραπεία με παράγοντες RNAi) δημοσιεύτηκε στον διαδικτυακό τόπο του The New England Journal of Medicine. Η Alnylam και οι συνεργάτες της, συμπεριλαμβανομένου του επικεφαλής συγγραφέα και κύριου ερευνητή της μελέτης,JohnPasi, M.D., Ph.D., Professor of Haemostasis and Thrombosis, Clinical Director of Haemophillia, The Royal London Hospital Barts Health NHSTrustκαι στο Barts and the London School of Medicine and Dentistry, στο Λονδίνο, παρουσίασαν αποτελέσματα από τα Μέρη Α-Γ της πολυκεντρικής, διεθνούς, ανοιχτής μελέτης Φάσης 1, μονής και πολλαπλής αυξανόμενης δόσης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β χωρίς αναστολείς. Πρόκειται για την πρώτη έκδοση δεδομένων ασφάλειας, ανοχής και αρχικής κλινικής δραστηριότητας για το fitusiran σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β.
“Η τρέχουσα διαχείριση της αιμορροφιλίας βασίζεται σε θεραπείες παραγόντων υποκατάστασης που απαιτούν συχνές ενδοφλέβιες χορηγήσεις ώστε να διατηρηθούν επαρκή ελάχιστα επίπεδα του παράγοντα. Παραμένουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ανάγκες που σχετίζονται με πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες" δήλωσε ο κ. JohnPasi. “Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης 1 που δημοσιεύτηκαν στο TheNewEnglandJournalofMedicineκαταδεικνύουν τον αυξανόμενο αριθμό αποδείξεων και υποστηρίζουν τη συνέχιση του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης του fitusiran.”
alnylam.com
Comments